Cielené syntetické DMARDS (tsDMARDS)
V súčasnej dobe sú k dispozícii rôzne typy liekov, k tradičným syntetickým antireumatickým liekom csDMARDs (Disease Modifying Antirheumatic Drugs), kde má hlavné postavenie metotrexát (MTX), pribudla rada liekov biologických (bDMARD) a pridali sa i biosimilars (biologicky podobné lieky). (1)
Viac než 30 % pacientov netoleruje terapiu MTX. Naviac 70-80 % pacientov liečených perorálnym MTX v monoterapii nedosiahlo nízku aktivitu ochorenia. Častým dôvodom je non‑adherencia, ku ktorej docháza z rady dôvodov, napr. nežiaduce účinky liečby, jej nedostatočná účinnosť, alebo na základe rozhodnutia pacienta. Ukazuje sa, že pacienti preferujú rýchly efekt liečby, redukciu únavy a bolesti a jednoduché užívánie liekov. (1)
Aj v biologickej liečbe sú úskalia. Ide o dlhodobú liečbu a po vysadení liekov dochádza k návratu ochorenia. Problémom je aj to, že 40 % pacientov odpovedá na liečbu inhibítormi TNF nedostatočne, museli zmeniť terapiu kvôli neadekvátnej liečebnej odpovedi, alebo nežiaducim účinkom. Častá je aj neznášanlivosť metotrexátu, ktorej dôsledkom môže byť to, že pacienti užívajú biologickú liečbu ako monoterapiu. (1)
Práve tu cielené syntetické DMARD (tsDMARD) - inhibítory JAK, které se podávajú perorálne a přinášajú rýchle zlepšenie, ponúkajú možnosť revolučnej zmeny liečby reumatických ochorení. Dnes inhibítory JAK opäť menia terapeutické rozhodovanie. Stávajú sa novou triedou liečivých prípravkov, ktoré sú doporučené EULAR pro dospalých pacientov so stredne závažnou až závažnou artritídou, ktorí neznášajú csDMARD a bDMARD nebo na ne nemajú dorenos signálu niekoľkých cytokínov, podieľajú sa na vrodenej i získanej imunite. Zatiaľ boli popísané štyri nereceptorové Janusove kinázy (JAK1, JAK2, JAK3 a tyrozinkináza 2 - TYK2). (1) Janusove kinázy (JAK) sú intracelulárne tyrozínové kinázy, slúžia ako intracelulárne signálne molekuly pre rôzne prozápalové molekuly (vrátane IL-23), ktoré sú nevyhnutné pre aktiváciu a plnú funkciu T-lymfocytov. (4)
Ďalšími cielenými syntetickými DMARDs sú inhibíitory fosfodiesterázy 4 (apremilast). (4, 5)
Liečivá
Selektívna inhibícia rodiny JAK (Janusové kinázy)
tofacitinib (XELJANZ)
Inhibítor fosfodiesterázy 4
apremilast (OTEZLA)
Vlastnosti liečiv
Tofacitinib (XELJANZ)
Tofacitinib je silný selektívny inhibítor rodiny JAK. V enzymatických analýzach tofacitinib inhibuje JAK1, JAK2, JAK3 a v menšej miere TyK2. Na druhej strane má tofacitinib vysoký stupeň selektivity voči ostatným kinázam v ľudskom genóme. V ľudských bunkách preferenčne inhibuje signalizáciu heterodimérickými cytokínovými receptormi, ktoré sa spájajú s JAK3 a/alebo JAK1, s funkčnou selektivitou cez cytokínové receptory, ktoré signalizujú pomocou párov JAK2. Inhibícia JAK1 a JAK3 tofacitinibom tlmí signalizáciu interleukínov (IL-2, -4, -6, -7, -9, -15, -21) a interferónov typu I a II, čo vedie k modulácii imunitnej a zápalovej odpovede. (2)
Po liečbe tofacitinibom u pacientov s RA boli pozorované rýchle poklesy C-reaktívneho proteínu (CRP) v sére a uchovali sa počas celého podávania. Zmeny CRP pozorované pri liečbe sa do 2 týždňov po prerušení liečby nevrátili úplne späť, čo indikuje dlhšie trvanie aktivity liečby. Liečba tofacitinibom viedla k významným zlepšeniam niektorých klinických a subjektívnych príznakov PsA, zastavila sa rádiologická progresia poškodenia, preukázalo sa výraznejšie zlepšenie fyzických funkcií, v oblasti kvality života sa prejavilo výraznejšie zlepšenie oproti východiskovému stavu. Preukázalo sa výraznejšie zlepšenie artritickej bolesti. (2)
Tofacitinib v kombinácii s MTX je indikovaný na liečbu aktívnej psoriatickej artritídy (PsA) u dospelých pacientov, ktorí nedostatočne odpovedajú na predchádzajúcu liečbu choroby modifikujúcim antireumatickým liekom (DMARD, disease-modifying antirheumatic drug), alebo ktorí ju netolerujú. Odporúčaná dávka je 5 mg podávaných dvakrát denne vo forme tabliet. Tableta sa užíva nezávisle na jedle a zapije sa vodou každý deň približne v rovnakom čase (1 tableta ráno a 1 tableta večer). Pacienti, ktorí majú problémy s prehĺtaním, môžu tablety rozdrviť a užiť s vodou. (2)
Tofacitinib sa neskúmal a nesmie sa používať v kombinácii s biologickými liekmi ako sú napr. antagonisty TNF, antagonisty interleukínu (IL)-1R, antagonisty IL-6R, monoklonálne protilátky anti- CD20, antagonisty IL-17, antagonisty IL-12/IL-23, anti-integríny, selektívne ko-stimulačné modulátory a silné imunosupresíva, ako sú azatioprín, 6-merkaptopurín, cyklosporín a takrolimus, pretože hrozí možnosť zvýšenej imunosupresie a zvýšené riziko infekcie. U pacientov užívajúcich tofacitinib boli hlásené závažné a niekedy fatálne infekcie spôsobené bakteriálnymi, mykobakteriálnymi, invazívnymi hubovými, vírusovými alebo ďalšími oportúnnymi patogénmi. Počas liečby tofacitinibom a po nej je nutné pacientov pozorne sledovať ohľadom vývoja prejavov a príznakov infekcie. Liečba sa musí prerušiť, ak sa u pacienta rozvinie závažná infekcia, oportúnna infekcia alebo sepsa. Pacient, u ktorého sa počas liečby tofacitinibom rozvinie nová infekcia, musí podstúpiť rýchle a kompletné diagnostické vyšetrenie vhodné pre imunokompromitovaného pacienta, musí sa začať vhodná antimikrobiálna liečba, a pacienta je potrebné pozorne sledovať. Pred podaním tofacitinibu a počas podávania musia byť pacienti vyšetrení a testovaní na latentnú TBC alebo aktívnu infekciu. Počas klinických skúšaní tofacitinibu boli pozorované prípady reaktivácie vírusov a reaktivácie herpes vírusu. Vplyv tofacitinibu na reaktiváciu chronickej vírusovej hepatitídy nie je známy. Odporúča sa nepodávať živé očkovacie látky súbežne s tofacitinibom. Rozhodnutie o použití živých očkovacích látok pred začatím liečby tofacitinibom musí zohľadniť už existujúcu imunosupresiu u daného pacienta. Existuje možnosť, že tofacitinib ovplyvňuje obranyschopnosť pacienta voči malignitám. Tofacitinib v dávke 10 mg dvakrát denne je kontraindikovaný u pacientov, ktorí majú zvýšené riziko pľúcnej embólie. U pacientov s chronickou chorobou pľúc v anamnéze je tiež potrebná opatrnosť, pretože môžu byť náchylnejší voči infekciám. V klinických skúšaniach boli hlásené prípady gastrointestinálnych perforácií, aj keď úloha inhibície JAK pri týchto udalostiach nie je známa. Tofacitinib sa musí používať s opatrnosťou u pacientov, ktorí môžu mať zvýšené riziko gastrointestinálnej perforácie (napr. pacienti s anamnézou divertikulitídy, pacienti so súbežným užívaním kortikosteroidov a/alebo nesteroidných protizápalových liekov). Pacienti s novovzniknutými abdominálnymi prejavmi a príznakmi musia byť ihneď vyšetrení s cieľom včasnej identifikácie gastrointestinálnej perforácie. Pacienti s RA a PsA majú zvýšené riziko kardiovaskulárnych porúch. U pacientov liečených tofacitinibom musia byť rizikové faktory (napr. hypertenzia, hyperlipidémia) manažované v rámci zvyčajnej štandardnej starostlivosti. Liečba tofacitinibom bola u niektorých pacientov spojená so zvýšeným výskytom zvýšenia hladiny pečeňových enzýmov, je potrebná opatrnosť, najmä pri začatí liečby v kombinácii s potenciálne hepatotoxickými liekmi, ako je MTX. Po uvedení lieku na trh boli v súvislosti s podávaním tofacitinibu hlásené prípady hypersenzitivity. Liečba tofacitinibom bola spojená so zvýšením lipidových parametrov, ako napríklad celkového cholesterolu, LDL cholesterolu a HDL cholesterolu. Najčastejšie hlásené nežiaduce reakcie počas prvých 3 mesiacov v kontrolovaných klinických skúšaniach boli bolesť hlavy, infekcie horných dýchacích ciest, nazofaryngitída, hnačka, nauzea a hypertenzia. Ženám vo fertilnom veku sa musí odporučiť používanie účinnej antikoncepcie počas liečby tofacitinibom a aspoň 4 týždne po poslednej dávke. Nie je známe, či sa tofacitinib vylučuje do ľudského mlieka. Nemožno vylúčiť riziko pre dojčené dieťa. Ako preventívne opatrenie je použitie tofacitinibu počas dojčenia kontraindikované. (2)
Prerušenie dávkovania môže byť potrebné pri manažmente laboratórnych abnormalít súvisiacich s dávkou vrátane lymfopénie, neutropénie a anémie. Podľa závažnosti laboratórnych abnormalít sa odporúča dočasné prerušenie alebo trvalé ukončenie liečby. Úprava dávkovania je potrebná pri poruchách funkcie pečene a obličiek. Tofacitinib v dávke 10 mg dvakrát denne je kontraindikovaný u pacientov s jedným alebo viacerými nasledujúcimi stavmi: užívanie HAK alebo HST, srdcové zlyhávanie, predchádzajúci venózny tromboembolizmus, buď hlboká venózna trombóza alebo pľúcna embólia, vrodené poruchy koagulácie, malígne nádorové ochorenie, pacienti podstupujúci závažný chirurgický zákrok. (2)
Apremilast (OTEZLA)
Liek obsahuje účinnú látku apremilast. Tá patrí do skupiny liečiv nazývaných inhibítory fosfodiesterázy 4, ktoré pomáhajú znížiť zápal. Apremilast, perorálna malá molekula inhibítora fosfodiesterázy 4 (PDE4), pôsobí intracelulárne modulovaním siete pro-zápalových a proti-zápalových mediátorov. PDE4 je PDE špecifická pre cyklický adenozín monofosfát (cAMP) a dominantná PDE v zápalových bunkách. Inhibícia PDE4 zvyšuje intracelulárne hladiny cAMP, čo vedie k obmedzeniu zápalovej odpovede moduláciou expresie TNF-α, IL-23, IL-17 a ďalších zápalových cytokínov. Cyklický AMP moduluje tiež hladiny proti-zápalových cytokínov, ako je IL-10. Tieto pro- a proti-zápalové mediátory boli implikované v psoriatickej artritíde a psoriáze. (3)
Apremilast, samostatne alebo v kombinácii sDMARD je indikovaná na liečbu aktívnej psoriatickej artritídy (PsA) u dospelých pacientov, ktorí mali neadekvátnu odpoveď alebo boli intolerantní na predchádzajúcu liečbu DMARD. (3)
U psoriatickej artritídy vedie liečba k zlepšeniu opuchnutých a bolestivých kĺbov a môže zlepšiť celkové telesné funkcie. Liečba apremilastom mala za následok významné zlepšenia príznakov a prejavov PsA, bolo pozorované zlepšenie v parametroch charakteristiky periférnej aktivity psoriatickej artritídy (napríklad počet opuchnutých kĺbov, počet bolestivých/citlivých kĺbov, počet prstov postihnutých daktylitídou a entezitída) a v kožných prejavoch psoriázy. Pacienti liečení apremilastom preukázali štatisticky významné zlepšenie fyzikálnych funkcií, významné zlepšenie preukázané v kvalite života súvisiacej so zdravotným stavom a zníženie únavy. (3)
Odporúčaná dávka je 30 mg 2x denne približne v 12-hodinovom odstupe (ráno a večer).
Vyžaduje sa začiatočná titrácia. Pacienti s ťažkou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu menej ako 30 ml za minútu) sa dávka má znížiť na 30 mg 1x denne (ráno). O dĺžke liečby rozhodne lekár. Ak pacient nevykazuje žiadne známky liečebného prínosu po 24 týždňoch, liečba sa má prehodnotiť. Tablety sa majú užívať v pravidelných časových odstupoch. Prehĺtajú sa celé a môžu sa užívať nezávisle od prijmu potravy (s jedlom alebo bez jedla). Zapijú sa dostatočným množstvom tekutín. (3)
Počas užívania bolo pozorované zvýšené riziko výskytu psychických porúch, ako je nespavosť a depresia. V prípade akýchkoľvek zmien správania, nálady a v prípade výskytu samovražedných myšlienok je potrebné upozorniť predpisujúceho lekára. U pacientov, ktorí majú na začiatku liečby podváhu, sa má pravidelne monitorovať ich telesná hmotnosť. V prípade nevysvetliteľných a klinicky významných úbytkov hmotnosti majú byť títo pacienti vyšetrení praktickým lekárom a má sa zvážiť ukončenie liečby. Veľmi často sa vyskytujú vedľajšie účinky ako napríklad hnačka a nevoľnosť, často sa vyskytuje kašeľ, bolesť chrbta, vracanie, pocit únavy, bolesť žalúdka a strata chuti do jedla, časté pohyby čriev, problémy so spánkom (nespavosť), bolesť hlavy, infekcie horných dýchacích ciest, depresia. Môže sa vyskytnúť aj vyrážka, alergická reakcia, krvácanie do GIT.Tehotenstvo má byť vylúčené pred začatím liečby. Ženy v reprodukčnom veku majú používať účinnú antikoncepciu počas liečby, aby zabránili otehotneniu. (3)
1. https://www.tribune.cz/clanek/43593-inhibitory-jak-v-lecbe-ra-evoluce-nebo-revoluce
2. https://www.adc.sk/databazy/produkty/spc/xeljanz-5-mg-filmom-obalene-tablety-212842.html#5_0
3. https://www.adc.sk/databazy/produkty/detail/otezla-30-mg-688168.html
5. Korenčíková A., Ursínyová U., Masarovičová A.: Balneoterapia psoriatickej artritídy. Dermatológia pre prax 2019, roč. 13, č. 2, s. 65-68, ISSN 1339-4207.