Imunopatologické deje

U pacientov s psoriatickou artritídou je vystupňovaná humorálna aj bunkami sprostredkovaná odpoveď na doteraz neznámy podnet. O účasti akcentovanej humorálnej imunity svedčia nálezy imunokomplexových depozitov, vyššie sérové hladiny imunoglobulínov IgG a IgA a vyššie hladiny cirkulujúcich imunokomplexov IgA. Sérové hladiny IgM bývajú normálne, alebo znížené. V synoviálnej membráne pacientov s psoriatickou artritídou sa nachádza zvýšené množstvo plazmatických buniek produkujúcich IgG a IgA. U niektorých pacientov sú prítomné aj autoprotilátky, napríklad proti nukleárnemu antigénu (ANA). proti cytokeratínu, epidermálnemu keratínu a proti proteínu tepelného šoku (HSP). Úloha zvýšenej humorálnej imunity v rozvoji ochorenia nie je jasná, zdá sa však že nie je významná, narozdiel od významu bunkovej imunity. (1)

Zásadnú úlohu bunkovej autoimunity, ktorá je riadená T-lymfocytmi, potvrdzuje aj výrazný klinický účinok farmák ovplyvňujúcich funkciu, alebo proliferáciu T-lymfocytov: cyklosporín A, metotrexát, interleukín 10 a ultrafialové žiarenie B (UVB). Predstava o zásadnej úlohe T-lymfocytov v genéze ochorenia je posilňovaná štúdiami in vitro, v ktorých cytokíny exprimované aktivovanými T-lymfocytmi (predovšetkým CD8+T-lymfocyty) indukujú po prestupe do kože, resp. do kĺbu aktiváciu a proliferáciu keratinocytov a predovšetkým synoviálnych fibroblastov. Koža aj synoviálna membrána pacientov s psoriatickou artritídou javí klonálnu a oligoklonálnu expanziu CD8+ a CD4+T-lymfocytov. Aktivované bunky v synoviálnej membráne, resp. v dermis a v epidermis (T-lymfocyty, makrofágy. synoviálne fibroblasty) produkujú zvýšené množstvo TNF-alfa. Zvýšené hladiny tohto cytokínu u pacientov s  aktívnou psoriatickou artritídou sa nachádzajú vo všetkých postihnutých kompartmentoch, t.j. v postihnutej koži, v synoviálnej membráne a v entéziách, u axiálnych foriem aj v sakroiliakálnych kĺboch. Nadbytočná produkcia TNF-alfa hrá pravdepodobne kľúčovú úlohu v patogenéze psoriázy a psoriatickej artritídy. To potvrdzuje aj výborný efekt inhibítorov TNF-alfa. Psoriatická artritída je dôsledkom účinku pôsobkov produkovaných aktivovanými imunokompetentnými bunkami na synoviálnu membránu a okolité kĺbové entézie. (1)

Kľúčovými bodmi imunopatogenézy psoriatickej artritídy sú: neoangiogenéza, transendoteliálna migrácia imunokompetentných buniek, interakcia hypotetického antigénu s imunokompetentnými bunkami, proliferácia imunokompetentných buniek s expresiou metaloproteináz a poruchy remodelácie kostí v mieste zápalu (aktivácia osteoklastov a vystupňovaná novotvorba kosti). (1)

Neoangiogenéza - zvýšená vaskularita viditeľná makroskopicky pri artroskopii a mikroskopicky pri histológii, je jedným z najcharakteristickejšich prejavov synovie v kĺbe postihnutom psoriatickou artritídou. Novotvorené cievy sú nepravidelne vetvené a dilatované, narozdiel od reumatoidnej artritídy, kde sú jemné a priame. Angiogenéza je kontrolovaná radom pôsobkov, z ktorých najvýznamnejší je doštičkový rastový faktor PDGF (platelet derived growth factor), transformujúci rastový faktor TGF-beta (transforming growth factor beta), vaskulárny endoteliálny rastový faktor VEGF (vascular endotelial growth factor) a angiopoetíny, z ktorých angiopoetín-2 (Ang2) spolu s VEGF hrajú kľúčovú úlohu v skorých fázach ochorenia. (1)

Zmenená funkcia novotvorených kapilár umožňuje migráciu imunokompetentných buniek do tkanív, kde pravdepodobne dochádza po kontakte s príslušným antigénom k ich oligoklonálnej expanzii. (1)

Podnetom pre tvorbu angiogenetických faktorov môže byť biomechanický, alebo aj psychogénny stres s následnou expresiou neuropeptidov ako sú SP, VIP aktivované nervovými zakočeniami. Tento mechanizmus sa predpokladá u Koebnerovho fenoménu aj u jeho ,,hlbokej varianty,, - t.j. vývoji artritídy po tupom poranení kĺbu. Pre neurogénny mechanizmus tohto fenoménu svedčí aj  jeho neprítomnosť na denervovanej končatine. (1)

Transendoteliálna migrácia - migrácia imunokompetentných buniek cez endotel je umožnená  najmä v novotvorených cievach väzbou krvných buniek na receptory (tzv. adhezívne molekuly) exprimované na aktivovanom endoteli. U psoriatickej artritídy hrá významnú rolu intercelulárna adhezívna molekula-1 (ICAM1), exprimovaná na endoteliálnych bunkách, ktorej ligandom je LFA-1 (lymphocyte function-associated antigen 1) na leukocytoch, a VCAM-1 (vascular cell adhesion molecule 1), ktorej ligandom na leukocytoch je VLA-4 (vascular ligand antigen 4). Podnetom pre tvorbu adhezívnych molekúl sú cytokíny ako TNF-alfa a IL-1 a niektoré angiogenetické faktory. (1)

Inou skupinou molekúl podporujúcich transendoteliálnu migráciu sú proteíny so vzťahom k myeloidným bunkám MRP (myeloid related protein), najmä MRP8 a MRP14, produkované perivaskulárnymi a endoteliálnymi bunkami synovia postihnutého kĺbu. Sú zodpovedné za migráciu neutrofilov a makrofágov do kĺbu postihnutého zápalom. Napríklad liečba metotrexátom viedla k poklesu sérových aj synoviálnych hladín MRP. (1)

Interakcia antigénu s imunokompetentnými bunkami - ku kontaktu imunokompetentných buniek s antigénom dochádza v subsynoviálnej vrstve kĺbu po prestupe buniek z cievneho riečišťa. V synoviálnej membráne, v synoviálnej tekutine a v mieste úponu šliach do kostí (entézy) sa v iniciálnej fáze zápalu nachádzajú CD8+ T-lymfocyty. V neskorších fázach ochorenia prevládajú CD4+ T-lymfocyty. CD8+ T-lymfocyty sú v úlohe efektorových buniek, CD4+ T-lymfocyty  v úlohe regulačných buniek a monocyty/makrofágy v roli antigén prezentujúcich buniek.  Podobnú úlohu môžu mať aj NK bunky. (1)

Rola vrodenej imunity - pre účasť vrodenej (nešpecifickej) imunity nezávislej na antigéne v etiopatogenéze psoriatickej artritídy svedčí zvýšená expresia interleukínov IL-15 a IL-18 endoteliálnymi bunkami a aktivovanými makrofágmi zbujnenej synoviálnej membrány. Oba cytokíny sú súčasťou nešpecifickej imunity a potencujú zápalovú odpoveď stimuláciou angiogenézy, aktiváciou T-lymfocytov, makrofágov a neutrofilov. (1)

Proliferácia buniek a expresia mediátorov - aktivované bunky synoviálnej membrány proliferujú pod vplyvom cytokínov a samy uvoľňujú cytokíny, ktoré amplifikujú imunopatologickú reakciu aktiváciou a proliferáciou ďalších buniek synoviálnej membrány. Výsledkom je vznik agresívneho zápalového tkaniva - pannu. Vo včasných fázach psoriatickej artritídy, boli v synoviálnej tekutine detegované najmä TNF-alfa, IL-10 a súčasne aj matrixové metaloproteinázy (MMP). Existuje súvislosť medzi hladinami TNF-alfa, MMP a markerov degradácie kolagénu v synoviálnej tekutine ako dôsledok štiepenia chrupavkového kolagénu. (1)

Abnormálna remodelácia kostí - je daná deštrukciou kostí, ktorá je viditeľná na RTG snímku ako veľké excentricky uložené erózie, osteolýza alebo deformita typu ,,pencil in cup,, - charakteristické RTG známky psoriatickej artritídy. Porušená remodelácia kostí sa prejavuje tiež pre psoriatickú artritídu charakteristickou novotvorbou kosti, ktorá sa RTG snímku prejavuje ako periostózy v rôznych lokalizáciách, na axiálnom skelete ako parasyndesmofyty, syndesmofyty, alebo paraspinálne osifikácie. (1)

Na kostnej deštrukcii sa okrem humorálneho mechanizmu (expresia metaloproteináz) podieľa aj priama deštrukcia aktivovanými osteoklastami (OC). Prekurzorom cirkulujúcich osteoklastov (OCP) sú monocyty nesúce znak CD11b+CD14+, ktorých počet v periférnej krvi je u pacientov s psoriatickou artritídou zvýšený. OCP aj OC sú na povrchu vybavené receptorom RANK (receptor activator of nuclear factor kapa-B). Osteoklastogenéza (diferenciácia a aktivácia OC) je aktivovaná interakciou ligandu RANK (RANKL) , ktorý je exprimovaný na povrchu osteoblastov (OB), stromálnymi bunkami kostnej drene, aktovovanými T-lymfocytmi a synoviálnymi bunkami za prítomnosti faktoru stimulujúceho kolónie makrofágov M-CSF (macrophage colony stimulating factor), Prirodzeným inhibítorom osteoklastogenézy je solubilný receptor osteoprotegerín (OPG), ktorý sa viaže na RANKL a tým blokuje osteolýzu. Pomer RANKL/OPG je u psoriatickej artritídy regulátorom rozsahu kostnej resorpcie. V resorpčných jamkách na spojení pannus-kosť bolo popísané zvýšené množstvo OC a zvýšená expresia RANKL aktivovanými synoviálnymi bunkami, na rozdiel od OPG, ktorého expresia bola znížená a obmedzená iba na endotel subsynoviálneho tkaniva. V krvných cievach subsynoviálneho tkaniva bola zistená vyššia koncentrácia OCP so stúpajúcim gradientom smerom ku kontaktu pannu s kosťou. Zvýšená prítomnosť OCP bola zistená aj v periférnej krvi pacientov s psoriatickou artritídou v porovnaní so zdravými kontrolami. Liečba inhibítormi TNF-alfa viedla už po 2 týždňoch ku zníženiu počtu OCP v periférnej krvi. Súčasne došlo aj ku zníženiu kostného edému v okolí postihnutého kĺbu. Kostný edém je považovaný za prediktor vzniku erózií. To potvrdzuje predpoklad, že zvýšená hladina TNF-alfa sa významne podieľa osteoklastogenéze tým, že zvyšuje prítomnosť prekurzorov osteoklastov v cirkulácii a stimuluje ich diferenciáciu po ich vstupe do kĺbu. (1)

Novotvorba kostí u psoriatickej artritídy je omnoho menej prebádaná. Molekuly zodpovedné za jej stimuláciu sú pravdepodobne VEGF, TGF-beta a niektoré súčasti skupiny kostného morfogénneho proteínu BMP (bone morphogenic protein). (1)

Súhrn - v súčasnej dobe je známa celá rada mechanizmov vývoja zápalu u psoriatickej artritídy. Na počiatku stojí pravdepodobne subklinická infekcia, alebo mikrotrauma, ktoré spúšťajú mechanizmus vrodenej imunity. Mechanizmus získanej imunity je po kontakte s neznámym antigénom zdrojom antigén-špecifických CD8+ T-lymfocytov. Tie spúšťajú kaskádu dejov, na ktorých konci je vznik zápalového pannu. Dochádza k zvýšenej produkcii TNF-alfa lokálne aj systémovo. Dôsledkom toho uvoľňuje kostná dreň väčšie množstvo CD14+ monocytov, ktoré vstupujú do kĺbu a tam sa podieľajú na amplifikácii zápalovej odpovede a sú zdrojom OCP. Tie sa pod vplyvom interakcie systému RANK/RANKL diferencujú na osteoklasty s následnou deštrukciou kosti. V pozadí celého procesu stoja genetické faktory, ktoré sú pravdepodobne príčinou tejto aberantnej reakcie na uvedené podnety. (1)

1. Štolfa J., Štork J. a kol.: Psoriatická artritida a psoriáza. Jessenius Maxdorf 2007. 164 s. ISBN 978 80 7345 002 1.