Biologická liečba (bDMARDs)
PRÍBEH BIOLOGICKEJ LIEČBY
Liečba psoriázy a psoriatickej artritídy niekedy nereaguje na podávanie štandardných liekov (NSA, GK, DMARDS), pacientovi tieto lieky môžu spôsobovať nežiaduce účinky, alebo môže byť efekt liečby nedostatočný. Ochorenie je teda trvale aktívne a ohrozuje pacienta rozvojom kĺbových deformít a zhoršením fyzických funkcií. (2)
Neúčinnosť chorobu modifikujúcich liekov u časti pacientov s psoriatickou artritídou a nepresvedčivé dôkazy o RTG progresii viedli k vývoju nových, účinnejších preparátov ovplyvňujúcich klinickú aktivitu, ale aj RTG progresiu ochorenia. Vývoj týchto nových farmák vychádza zo znalostí o úlohe T-lymfocytov a cytokínov produkovaných aktivovanými imunokompetentnými bunkami v patogenéze PsA. Medzi najvýznamnejšie cytokíny patria TNF-alfa a IL-1. (1) TNF-alfa je cytokín, teda biologicky veľmi aktívna látka produkovaná niektorými aktivovanými bunkami imunitného systému, ktorá má veľmi silný prozápalový účinok a celú radu ďalších reakcií, ktorých výsledkom je chronický zápal. Čím je jeho koncentrácia v tkanivách vyššia, tým je forma ochorenia závažnejšia. (2)
TNF-ALFA A OSTATNÉ CIELE LIEČBY
Tieto poznatky viedli k vývoju látok špecificky zameraných na neutralizáciu týchto cytokínov, v prvom rade TNF-alfa. Liečba týmito preparátmi sa ukázala byť vysoko účinná u reumatoidnej artritídy rezistentnej na liečbu štandardnými chorobu modifikujúcimi liekmi. Menej skúseností s touto liečbou bolo u spondyloartritíd, vrátane PsA. Záujem o túto terapiu u spondyloartritíd bol spôsobený najmä prítomnosťou TNF-alfa nie len v kožných psoriatických léziách, ale aj v synoviálnej tekutine kĺbu postihnutého artritídou a najmä v mieste zápalovo zmenených úponov šliach a kĺbového púzdra do kosti (entézie). Práve entezitída je pokladaná za primárnu zápalovú léziu pri vývoji periférnych artritíd (sakroiliitídy, spondylitídy) u spodyloartritíd. Liečba zameraná proti TNF-alfa priaznivo ovplyvňuje periférne kĺbové aj axiálne syndrómy u spondyloartritíd, čo sa nepodarilo tradičným chorobu modifikujúcim liekom. (1) Cieľom bolo vyradiť túto molekulu čo najprirodzenenjším spôsobom (biologicky). Vedcom sa podarilo pripraviť umelú, čistú protilátku proti TNF-alfa, ktorá sa na tento cytokín naviaže a zabráni mu v účinkoch. Prvé protilátky tzv. chimerické čo znamená, že vo svojej molekule majú časť ľudskú aj myšiu. Proti myšej časti molekuly však v ľudskom tele môžu vznikať protilátky, ktoré vedú k rýchlejšiemu odstráneniu účinnej molekuly a tým znižujú účinnosť liečby a trvanie účinku. Pacienti s RA tiež musia súčasne užívať metotrexát, aby sa zabránilo tvorbe protilátok proti tejto myšej časti molekuly, u pacientov s PsA to nie je nevyhnutné. Novšou generáciou sú tzv. humánne protilátky, ktoré neobsahujú žiadne myšie časti (napr. adalimumab). Ďalším typom biologickej liečby sú umelo vyrobené receptory pre TNF-alfa, ktoré sa naviažu na cytokín a znemožnia jeho ďalšie účinky. Uvedené liečivá sa musia podávať formou podkožnej injekcie, ktoré si pacient po zaškolení aplikuje sám v domácom prostredí. Prvým ochorením, kde boli protilátky proti TNF-alfa použité bola RA. Výsledky boli neuveriteľné. U pacientov došlo veľmi rýchlo k poklesu aktivity ochorenia, ústupu bolesti, opuchov kĺbov, k poklesi sedimentácie červených krviniek aj hladiny C-reaktívneho proteínu v sére. U psoriatickej artritídy sa osvedčil najmä infliximab, adalimumab a etanercept, tiež golimumab a certolizumab pegol. (2)
Iné typy liekov ovplyvňujú aktiváciu T-buniek na úrovni receptorov T-lymfocytov (TCR), na úrovni kostimulačných molekúl, inhibíciu proliferácie T-buniek, ich deštrukciu, alebo sú tzv. imunomodulátory. (1)
Mimo role TNF-alfa v genézii psoriázy, PsA a ostatných chorobných jednotiek v rámci spondyloartritíd mají význam i jiné složky imunopatogeneze. Pozornosť sa v súčasnej dobe sústreďuje najmä na interleukin 12/23 (IL-12/23), interleukin 17 (IL-17) a na tzv. malé syntetické molekuly, ktoré modulujú postreceptorové deje (inhibitory JAK a apremilast). Tieto farmaká sú vyrábané synteticky a používjú sa pre ne označenie cielené (targeted) syntetické DMARDs (tsDMARDs). (14)
Nadmerná produkcia IL-23 je jedným z hnacích patogenetických mechanizmov v celej skupinespondyloartritíd a súčasne je známa vyššia senzitivita na jeho pôsobenie u psoriázy, ale tiež u ankylozujúcej spondyloartritídy a u idiopatických črevných zápalov. Jedným z prvých liekov tejto skupiny je ustekinumab (14)
Interleukin 17 je prozápalový cytokín, ktorý hrá rovnako významnú úlohu v patogenéze psoriázy a psoriatickej artritídy, podobne ako v iných imunitne sprostredkovaných chronických zápalových ochoreniach. Zvýšená expresia IL-17 bola nájdená ako v synovii kĺbov u pacientov s PsA, tak aj v psoriatických kožných léziách. Inhibícia tohoto cytokínu tak predstavuje relevantný cieľ liečby PsA. Registrovaným liekom z tejto skupiny je sekukinumab a ixekizumab. (14)
MECHANIZMUS ÚČINKU (1,2,3)
Blokáda cytokínov
TNF-alfa - infliximab (REMICADE), etanercept (ENBREL), adalimumab (HUMIRA), golimumab (SIMPONI), certolizumab pegol (CIMZIA)
IL-17A - sekukinumab (Cosentyx)
CD2 na T-lymfocyte - alefacept
CD80 a CD86 na APC - abatacept (ORENCIA)
IL-17 - ixekizumab (TALTZ)
IL12-23 - ustekinumab (STELARA)
Inhibícia aktivácie T-lymfocytov a kostimulácia
CD11 na T-lymfocyte - efalizumab
Inhibícia proliferácie T-buniek a indukcia deštrukcie T-buniek
receptor (p55) pre IL-2 na T-lymfocyte - daklizumab, baziliximab (SIMULECT)
Imunomodulátory
receptor pre IL-1 - anakinra
Th1-lymfocyt - oprelvekin (NEUMEGA)
LIEČIVÁ
Infliximab (REMICADE, INFLECTRA)
Infliximab je chimerická monoklonálna protilátka proti TNF-alfa. Molekula je tvorená zo 75% humánnej a 25% myšej zložky. Viaže sa na solubilnú aj transmembránovú formu TNF-alfa. Na rozdiel od etanerceptu neviaže TNF-beta. (1)
Blokuje TNF-alfa, ovplyvňuje niektoré pôsobky angažované v procese zápalu (IL-1beta, IL-6, IL-8, chemokíny, proteín priťahujúci monocyty MCP, metaloproteinázu 3 a syntázu oxidu dusnatého NOS), unižuje migráciu lymfocytov do kĺbov, znižuje plazmatické koncentrácie VEGF (vaskulárneho endoteliálneho rastového faktoru) a tým znižuje neoangiogenézu v kĺbe. (1)
Podáva sa v 3 základných infúziách v dávke 5mg/kg v týždňoch 0, 2 a 6 a ďalej v 8 týždňových intervaloch. Ak pacient po 14 týždňoch (teda po 4 dávkach) neodpovedá, ďalšia liečba infliximabom sa mu nemá podať. Infliximab sa má podávať intravenózne po dobu 2 hodín. Všetci pacienti, ktorým sa podal, musia byť najmenej 1 - 2 hodiny po infúzii pozorovaní, či sa u nich nevyskytnú akútne reakcie súvisiace s infúziou. K dispozícii musí byť vybavenie na urgentné výkony, ako je adrenalín, antihistaminiká, kortikosteroidy a prístroj na umelú ventiláciu. Aby sa znížilo riziko reakcií súvisiacich s infúziou, zvlášť ak sa reakcie súvisiace s infúziou objavili v minulosti, môžu byť pacienti predliečení napr. antihistaminikom, hydrokortizónom a/alebo paracetamolom a rýchlosť infúzie možno spomaliť (4)
Sérové koncentrácie nezávisia na súčasnom podávaní metotrexátu, ale pri spoločnom podávaní klesajú pomalšie. V priebehu liečby môže dochádzať k tvorbe protilátok proti myšej časti molekuly liečiva. Súčasné podávanie MTX znižuje imunogénny potenciál infliximabu a pravdepodobne aj jeho clearance (odbúravanie, znižovanie aktivity). Infliximab nie je metabolizovaný prostredníctvom cytochrómu P450. Eliminačný polčas je 8-13 dní. (1)
Je indikovaný na liečbu aktívnej a progresívnej psoriatickej artritídy u dospelých pacientov, u ktorých sa nedosiahla dostatočná odpoveď na predchádzajúcu liečbu DMARD. (4) Má priaznivý vplyv na všetky zápalové parametre a RTG progresiu aj pri psoriatickej artritíde, priaznivo ovplyvňuje kĺbový aj kožný syndróm a entezitídy. (1)
Môže zhoršiť stredne ťažké a ťažké srdcové zlyhávanie, vyvolať hematologické abnormality a podporiť vznik oportunných infekcií ako histoplazmóza, listerióza a pneumocystóza. (1) Môže zvyšovať riziko infekcií, vrátane tuberkulózy, reaktivácie HBV vírusu. Môže dôjsť k iniciácii autoimunitného procesu (lupusu podobný syndróm) a demyelinizačného procesu (skleróza multiplex). Zvýšené riziko malignít a lymfómov sa jednoznačne nepotvrdilo. Podľa dnešných vedomostí ale nemožno u pacientov liečených TNF-blokátorom vylúčiť riziko vzniku lymfómov alebo iných malignít, preto je pri liečbe TNF-blokujúcou látkou u pacientov s malignitou v anamnéze alebo pokračovanie liečby u pacientov, u ktorých sa vyvinula malignita potrebná zvýšená opatrnosť. (4) Ženy v reprodukčnom veku musia počas používania infliximabu používať primeranú antikoncepciu, aby zabránili počatiu a v jej používaní musia pokračovať najmenej 6 mesiacov po poslednom podaní infliximabu aj keď doterajšie obmedzené skúsenosti nenaznačujú neočakávané účinky na výsledok gravidity. Pretože infliximab inhibuje TNF-alfa, ak sa podáva počas gravidity, mohol by ovplyvniť normálne imunitné odpovede novorodenca. V štúdii skúmajúcej vývojovú toxicitu na myšiach nič nepoukazovalo na toxicitu pre matku, embryotoxicitu alebo teratogenitu. Klinické skúsenosti, ktoré sú k dispozícii, sú príliš obmedzené na to, aby vylúčili riziko, a preto sa podávanie infliximabu počas gravidity neodporúča. Infliximab prechádza placentou a bol zistený v sére dojčiat až 6 mesiacov po narodení. Po vystavení infliximabu in utero môže byť u týchto dojčiat zvýšené riziko infekcie vrátane závažnej diseminovanej infekcie, ktorá môže byť smrteľná. Podávanie živých vakcín dojčatám vystaveným infliximabu in utero sa neodporúča počas minimálne 6 mesiacov po narodení. Infliximab môže mať tiež malý vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Po podaní sa môže objaviť závrat. Môžu sa objaviť zvýšené hladiny pečeňových enzýmov, veľmi zriedkavo hepatitída. (4)
Etanercept (ENBREL, ERELZI)
Etanercept je solubilný, dimérický, fúzovaný proteín, pozostávajúci z dvoch extracelulárnych častí humánneho receptoru pre TNF-alfa p75 a konštantnej časti humánneho imunoglobulínu IgG1. Po parenterálnom podaní viaže voľný TNF-alfa a tým blokuje jeho interakciu s membránovým receptorom a oslabuje tak jeho prozápalový efrekt. Neutralizuje aj TNF-beta. (1)
Liečba etanerceptom znižuje plazmatické hladiny IL-6, IL-1beta, metaloproteinázy 1 a metaloproteinázy 3. Znižuje počet CD3+ buniek (zrelé T-lymfocyty), CD38 B-lymfocytov (plazmatické bunky). Pri dlhodobej liečbe znižuje počet periférnych mononukleárnych buniek produkujúcich TNF-alfa a IL-1. Znižuje expresiu vaskulárnej adhezívnej molekuly (VCAM 1), znižuje počet CD68+ makrofágov a koncentráciu intercelulárnej adhezívnej molekuly (ICAM 1). (1)
Dávka je 25mg jednorázovo subkutánne 2x týždenne, alebo 50mg 1x týždenne. Možno ho podávať samostatne alebo v kombinácii s MTX. Etanercept je v organizme široko distribuovaný, vrátane kĺbového synovia. Po naviazaní na TNF-alfa je komplex etanercept/TNF-alfa metabolizovaný proteolytickými enzýmami tak ako iné proteíny a recyklovaný alebo vylúčený do žlče/moču. (1) Protilátky proti etanerceptu sa našli v plazme niektorých osôb liečených etanerceptom. Tieto protilátky neboli neutralizujúce a vo všeobecnosti sú dočasné. Neprejavila sa korelácie medzi tvorbou protilátky a klinickou odpoveďou alebo nežiaducimi udalosťami. V klinických štúdiách sa nepozorovali žiadne interakcie pri podávaní Enbrelu s glukokortikoidmi, salicylátmi (okrem sulfasalazínu), nesteroidovými protizápalovými liekmi (NSAIDs), analgetikami alebo metotrexátom. (5)
Etanercept je účinný na kĺbový aj kožný syndróm.Pokles klinickej aktivity je sprevádzaný ústupom edému kostnej drene. Dochádza k zastaveniu RTG progresie a k zníženiu počtu cirkulujúcich osteoklastov , čo naznačuje inhibíciu kostnej deštrukcie. Rizikom pri užívaní je vznik infekcií horných dýchacích ciest a kožné reakcie v mieste aplikácie. (1)
Podobne ako ostatné anti TNF-alfa liečivá môže užívanie etanerceptu spôsobiť reakcie v mieste podania, celkové alergické reakcie, hematologické abnormality, zhoršiť kongestívne zlyhávanie srdca, zvýšiť riziko infekcií, vrátane aktivácie latentnej tuberkulózy, reaktivácie HBV vírusu a neodporúča sa očkovanie živými vakcínami. Môže aktivovať tvorbu autoprotilátok (LE), vyprovokovať demyelinizačné ochorenia (SM), zvyšovať riziko vzniku malignít ako lymfómy alebo kožné malignity. Boli hlásené prípady hypoglykémie s potrebou redukcie dávky antidiabetík u pacientov s DM. Ženám v reprodukčnom veku sa má odporučiť používať vhodnú antikoncepciu, aby sa zabránilo otehotneniu počas liečby etanerceptom a počas 3 týždňov po ukončení liečby. Štúdie vývojovej toxicity uskutočnené na potkanoch a králikoch nedokázali žiadne poškodenie plodu alebo novonarodených potkanov v dôsledku podávania etanerceptu. Etanercept prechádza cez placentu a zistil sa v sére dojčiat, ktoré sa narodili pacientkam liečeným etanerceptom počas tehotenstva. Dojčatá môžu byť vystavené vyššiemu riziku vzniku infekcie. Podávanie živých vakcín dojčatám 16 týždňov potom, ako matka dostala poslednú dávku Eliečiva, sa vo všeobecnosti neodporúča. Zistilo sa, že etanercept sa vylučuje do materského mlieka po podkožnom podaní, preto treba zvážiť pomer prínosu a rizika dojčenia/užívania lieku pre novonarodené dieťa. (5)
Adalimumab (HUMIRA)
Adalimumab je rekombinantná humánna monoklonálna protilátka IgG1, špecifická proti TNF-alfa, čím neutralizuje biologickú funkciu solubilného aj membránovo viazaného TNF-alfa. Neviaže TNF-beta. (1)
U pacientov s RA dochádza k rýchlemu poklesu reaktantov akútnej fázy (CRP a FW) a cytokínov IL-6. Tiež boli pozorované znížené hodnoty matrixových metaloproteináz MMP1 a MMP3, ktoré vyvolávajú remodeláciu tkaniva, zodpovednú za deštrukciu chrupky. Dochádza k normalizácii prípadnej anémie, relatívnej neutrofílie a lymfopénie. (1, 6)
Subkutánnou injekciou sa podáva dávka 40mg každé 2 týždne. (1) Odporúčané dávkovanie adalimumabu u dospelých pacientov je úvodná dávka 80 mg podaných subkutánne, po uplynutí jedného týždňa od úvodnej dávky sa podáva 40 mg subkutánne každý druhý týždeň. Pokračovanie liečby po 16 týždňoch sa má starostlivo zvážiť u pacienta, u ktorého nedošlo počas tejto doby k odpovedi. (6)
Biologický polčas je priemerne 14 dní. Tvorba protilátok proti adalimumabu bola u pacientov s RA súčasne užívajúcich MTX nízka, podávanie bez MTX viedlo k vyšej tvorbe protilátok a zvýšeniu clearance. (1,6)
Podobne ako ostatné anti TNF-alfa liečivá môže užívanie adalimumabu spôsobiť reakcie v mieste podania, hematologické abnormality, zhoršiť kongestívne zlyhávanie srdca, zvýšiť riziko infekcií, vrátane aktivácie latentnej tuberkulózy, reaktivácie HBV vírusu a neodporúča sa očkovanie živými vakcínami. Môže aktivovať tvorbu autoprotilátok (LE), vyprovokovať demyelinizačné ochorenia (SM), zvyšovať riziko vzniku malignít ako lymfómy alebo kožné malignity. Ženy vo fertilnom veku majú zvážiť používanie primeranej antikoncepcie, aby sa predišlo gravidite, a pokračovať v jej používaní aspoň päť mesiacov po poslednom podaní adalimumabu. Adalimumab, podávaný v gravidite, môže vzhľadom na inhibíciu TNF-alfa ovplyvniť normálne imunitné odpovede novorodenca. Má používať počas tehotenstva, iba ak je to jednoznačne potrebné. Adalimumab môže prechádzať placentou do séra detí, narodených ženám, ktoré boli počas gravidity liečené adalimumabom. Následkom toho môžu mať tieto deti zvýšené riziko vzniku infekcie. Podávanie živých vakcín (napr. BCG vakcína) dojčatám, ktoré boli in utero vystavené účinku adalimumabu sa neodporúča počas 5 mesiacov po poslednej injekcii adalimumabu, podanej matke počas gravidity. Obmedzené informácie z publikovanej literatúry naznačujú, že adalimumab sa vylučuje do materského mlieka vo veľmi nízkych koncentráciách, nepredpokladajú sa žiadne účinky na dojčených novorodencov/dojčatá. Z toho vyplýva, že adalimumab sa môže používať počas dojčenia. Liek môže mať mierny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Po podaní sa môže vyskytnúť závrat a porucha zraku (6)
Golimumab (SIMPONI)
Golimumab je ľudská monoklonálna protilátka, ktorá vytvára stabilné komplexy s vysokou afinitou so solubilnými aj transmembránovými bioaktívnymi formami ľudského TNF-alfa, čím zabraňuje naviazanie TNF-alfa na jeho receptory. In vitro (v skúmavke) golimumab tiež inhiboval TNF indukovanú sekréciu interleukínu (IL)-6 a IL-8 a faktoru stimulujúceho kolónie granulocytov a makrofágov (GM-CSF) ľudských endotelových buniek. Pozorovalo sa relatívne zlepšenie hladín C-reaktívneho proteínu (CRP) a liečba viedla k významnému zníženiu sérových hladín IL-6, ICAM-1, matrixovej metaloproteinázy (MMP)-3 a vaskulárneho endotelového rastového faktoru (VEGF) oproti východiskovým hodnotám. Došlo aj ku zníženiu hladín TNF-a u pacientov s RA a AS a hladiny IL-8 sa znížili u pacientov s PsA. (7)
Pri liečbe PsA golimumabom sa pozorovali zlepšenia parametrov periférnej aktivity, charakteristických pre psoriatickú artritídu (napr. počet opuchnutých kĺbov, počet bolestivých/citlivých kĺbov, daktylitída a entezitída). Liečba Simponi viedla k výraznému zlepšeniu telesných funkcií. Liečba znížila rýchlosť až zastavila progresiu poškodenia periférnych kĺbov. (7)
Golimumab, samostatne alebo v kombinácii s MTX, je indikovaný na liečbu aktívnej a progresívnej psoriatickej artritídy dospelým pacientom, u ktorých sa nedosiahla dostatočná odpoveď na liečbu DMARD. Preukázalo sa, že znižuje rýchlosť progresie poškodenia periférnych kĺbov hodnotenú RTG u pacientov s polyartikulárnymi symetrickými podtypmi ochorenia a zlepšuje telesnú funkciu. I napriek tomu, že súbežné použitie MTX vyvoláva u pacientov s RA, PsA a AS vyššie minimálne koncentrácie golimumabu v rovnovážnom stave, údaje nenaznačujú, že je potrebná úprava dávky či už golimumabu alebo MTX .(7)
Golimumab 50 mg sa podáva raz mesačne, vždy v rovnaký deň v mesiaci. Pre všetky z vyššie uvedených indikácií dostupné údaje naznačujú, že sa klinická odpoveď dosiahne zvyčajne v priebehu 12. až 14. týždňa liečby (po 3-4 dávkach). U pacientov, u ktorých sa počas tohto obdobia nepotvrdil liečebný prínos, sa má zvážiť pokračovanie v liečbe. Golimumab je určený na subkutánne použitie. Ak sa vyžaduje podanie viacerých injekcií, injekcie sa majú podať do rôznych miest na tele. (7)
Podobne ako ostatné anti TNF-alfa liečivá môže užívanie golimumabu spôsobiť reakcie v mieste podania, hematologické abnormality, zhoršiť kongestívne zlyhávanie srdca, zvýšiť riziko infekcií, vrátane aktivácie latentnej tuberkulózy, reaktivácie HBV vírusu a neodporúča sa očkovanie živými vakcínami. Môže aktivovať tvorbu autoprotilátok (LE), vyprovokovať demyelinizačné ochorenia (SM), zvyšovať riziko vzniku malignít ako lymfómy alebo kožné malignity. Ženy vo fertilnom veku musia používať vhodnú antikoncepciu na zabránenie gravidity a pokračovať v jej používaní najmenej 6 mesiacov po poslednej liečbe golimumabom.
Z dôvodu jeho inhibície TNF môže golimumab podávaný počas gravidity ovplyvniť normálne imunitné odpovede novorodenca. Po liečbe monoklonálnou protilátkou blokujúcou TNF počas gravidity sa počas 6 mesiacov zistili protilátky v sére dojčaťa narodeného liečenej matke. V dôsledku toho môžu mať tieto dojčatá zvýšené riziko infekcie. Podanie živých vakcín dojčatám vystaveným golimumabu in utero sa neodporúča po dobu 6 mesiacov po matkinej poslednej injekcii golimumabu počas gravidity. Keďže existuje predpoklad, že golimumab prechádza do materského mlieka, ženy nesmú dojčiť v priebehu liečby a najmenej 6 mesiacov po liečbe. Golimumab má malý vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Po podaní sa však môže objaviť závrat. (7)
Certolizumab pegol (CIMZIA)
Certolizumab pegol je fragment (časť) ľudskej protilátky. Liek sa viaže na špecifickú bielkovinu nazývanú tumor nekrotizujúci faktor α (TNFα), blokuje ho a tým znižuje zápal. Má vysokú afinitu k ľudskému TNFα a selektívne neutralizuje TNFα ale neneutralizuje lymfotoxín α (TNFβ). Neutralizuje rozpustný ľudský TNFα spojený s membránami, spôsobom závislým od dávky. Inkubácia monocytov s certolizumabom viedla k inhibícii lipopolysacharidmi (LPS) indukovanej produkcie TNFα a IL1β v ľudských monocytoch, ktorá bola závislá od dávky. Certolizumab neobsahuje oblasť fragmentu schopného kryštalizácie (Fc), ktorá je zvyčajne súčasťou kompletnej protilátky a preto neviaže komplement ani nevyvoláva od protilátky závislú bunkami sprostredkovanú cytotoxicitu in vitro. Neindukuje apoptózu in vitro v ľudských monocytoch ani lymfocytoch pochádzajúcich z periférnej krvi, ani degranuláciu neutrofilov. (8)
Certolizumab pegol spôsobuje zlepšenie v parametroch periférnej aktivity psoriatickej artritídy (napr. počet opuchnutých kĺbov, počet bolestivých/citlivých kĺbov, daktylitída a entezitída), inhibuje rádiografickú progresiu, významné zlepšenie fyzickej funkcie, bolesti a únavy (vyčerpanosti). Dochádza k významnému zlepšeniu kvality života súvisiacej so zdravím, fyzickej a duševnej zložky a produktivity súvisiacej s psoriatickou artritídou v zamestnaní a v domácnosti. (8)
Certolizumab, v kombinácii s MTX, je indikovaný na liečbu aktívnej psoriatickej artritídy u dospelých, keď je odpoveď na liečbu DMARD nedostatočná. Môže sa podávať v monoterapii v prípade intolerancie metotrexátu, alebo keď pokračovanie v liečbe metotrexátom nie je vhodné. (8)
Odporúčaná začiatočná dávka pre dospelých pacientov je 400 mg (podávaná vo forme dvoch 200 mg subkutánnych injekcií) v 0., 2. a 4. týždni. Ak je to vhodné, s podávaním metotrexátu sa má pri reumatoidnej artritíde a psoriatickej artritíde pokračovať počas liečby Cimziou. Po začiatočnej dávke je odporúčaná udržiavacia dávka u dospelých pacientov s psoriatickou artritídou 200 mg každé 2 týždne. Po potvrdení klinickej odpovede sa môže zvážiť alternatívne udržiavacie dávkovanie 400 mg každé 4 týždne. Ak je to vhodné, s podávaním MTX sa má pokračovať počas liečby certolizumabom. Klinická odpoveď sa zvyčajne dosiahne v priebehu 12 týždňov liečby. Pokračovanie v liečbe sa má starostlivo prehodnotiť u pacientov, u ktorých sa nepreukázal žiadny prospech z liečby počas prvých 12 týždňov liečby. Celkový obsah (1 ml) naplnenej injekčnej striekačky sa má podávať len vo forme subkutánnej (podkožnej) injekcie. Medzi vhodné miesta pre injekčnú aplikáciu patrí stehno alebo brucho.
Podobne ako ostatné anti TNF-alfa liečivá môže užívanie cettolizumabu spôsobiť reakcie v mieste podania, hematologické abnormality, zhoršiť kongestívne zlyhávanie srdca, zvýšiť riziko infekcií, vrátane aktivácie latentnej tuberkulózy, reaktivácie HBV vírusu a neodporúča sa očkovanie živými vakcínami. Môže aktivovať tvorbu autoprotilátok (LE), vyprovokovať demyelinizačné ochorenia (SM), zvyšovať riziko vzniku malignít ako lymfómy alebo kožné malignity. Ženy vo fertilnom veku musia používať vhodnú antikoncepciu na zabránenie gravidity a pokračovať v jej používaní najmenej 5 mesiacov po poslednej liečbe certolizumabom. Z dôvodu jeho inhibície TNF môže certolizumab podávaný počas gravidity ovplyvniť normálne imunitné odpovede novorodenca. Po liečbe m)onoklonálnou protilátkou blokujúcou TNF počas gravidity sa počas 6 mesiacov zistili protilátky v sére dojčaťa narodeného liečenej matke. V dôsledku toho môžu mať tieto dojčatá zvýšené riziko infekcie. Podanie živých vakcín dojčatám vystaveným certolizumabu v maternici sa neodporúča po dobu 6 mesiacov po matkinej poslednej injekcii počas gravidity. Keďže existuje predpoklad, že certolizumab prechádza do materského mlieka, ženy nesmú dojčiť v priebehu liečby a najmenej 6 mesiacov po liečbe.Certolizumab má malý vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje, po podaní sa však môže objaviť závrat. (8)
Sekukinumab (Cosentyx)
Sekukinumab je plne ľudská monoklonálna protilátka. Patrí do skupiny liekov nazývaných inhibítory interleukínu (IL), tento liek potláča aktivitu bielkoviny označovanej IL-17A. IL-17A je prirodzene sa vyskytujúci cytokín, ktorý sa podieľa na normálnych zápalových a imunitných reakciách. IL-17A zohráva kľúčovú úlohu v patogenéze ložiskovej psoriázy, psoriatickej artritídy a ankylozujúcej spondylitídy a jeho množstvo je zvýšené v kožných léziách na rozdiel od kože bez lézií u pacientov s ložiskovou psoriázou a v synoviálnom tkanive pacientov so psoriatickou artritídou. Výskyt buniek produkujúcich IL-17 bol tiež významne vyšší v subchondrálnej kostnej dreni plôch kĺbov u pacientov s ankylozujúcou spondylitídou. Sekukinumab sa zameriava na IL-17A a inhibuje jeho interakciu s receptorom IL-17, ktorý je exprimovaný na rôznych typoch buniek vrátane keratinocytov. Dôsledkom je, že sekukinumab inhibuje uvoľňovanie zápalových cytokínov, chemokínov a mediátorov poškodenia tkanív a znižuje vplyv sprostredkovaný IL-17A na autoimunitné a zápalové ochorenia. Klinicky významné koncentrácie sekukinumabu sa dostávajú do kože a znižujú lokálne zápalové markery. Priamym dôsledkom liečby sekukinumabom je zmiernenie erytému, stvrdnutia a šupinatosti kože v léziách ložiskovej psoriázy. Liečba sekukinumabom zabezpečila významné zlepšenie príznakov ochorenia, inhibičný účinok na štrukturálne poškodenia, zlepšenie fyzickej kondície, významné zlepšenie kvality života súvisiacej so zdravím a zníženie únavy súvisiacej s ochorením. (9)
Liek je predmetom ďalšieho monitorovania. (9)
Sekukinumab, v monoterapii alebo v kombinácii s metotrexátom (MTX), je indikovaný na liečbu aktívnej psoriatickej artritídy u dospelých pacientov, keď odpoveď na predchádzajúcu liečbu antireumatickým liekom modifikujúcim chorobu (disease-modifying anti-rheumatic drug, DMARD) nebola dostatočná. (9)
U pacientov so sprievodnou stredne závažnou až závažnou ložiskovou psoriázou alebo u pacientov bez adekvátnej odpovede na liečbu anti-TNFα je odporúčaná dávka 300 mg podaná subkutánnou injekciou so začiatočnými dávkami v 0., 1., 2., 3. a 4. týždni, po ktorých nasledujú mesačné udržiavacie dávky. Každá dávka 300 mg sa podáva ako dve subkutánne injekcie po 150 mg. U ostatných pacientov je odporúčaná dávka 150 mg podaná subkutánnou injekciou so začiatočnými dávkami v 0., 1., 2., 3. a 4. týždni, po ktorých nasledujú mesačné udržiavacie dávky. Na základe klinickej odpovede sa dávka môže zvýšiť na 300 mg. Sekukinumab sa má podávať subkutánnou injekciou. Liek sa má podávať subkutánnou (s.c.) injekciou. Ak je to možné, je potrebné vyhýbať sa podaniu injekcií do oblastí kože s prejavmi psoriázy. Pero sa má vybrať z chladničky 20 minút pred podaním, aby sa mohlo ohriať na izbovú teplotu. Ak roztok obsahuje ľahko viditeľné častice, ak je zakalený alebo výrazne hnedý, nesmie sa použiť. Podrobný návod na použitie je uvedený v Písomnej informácii pre používateľa. (9)
Sekukinumab má potenciál zvyšovať riziko infekcií. Po uvedení lieku na trh sa zaznamenali u pacientov závažné infekcie. Opatrnosť je potrebná pri zvažovaní použitia u pacientov s chronickou infekciou alebo s opakovanými infekciami v anamnéze. Pacienti by mali vyhľadať lekársku pomoc, ak sa u nich objavia prejavy infekcie. V prípade závažnej infekcie, je potrebné pacienta dôsledne sledovať a sekukinumab sa mu až do vymiznutia infekcie nemá podať. Môžu sa objaviť aj nezávažné infekcie dýchacích ciest a kandidové infekcie slizníc a kože, ktoré nevyžadujú prerušenie liečby. Sekukinumab sa nemá podávať pacientom s aktívnou tuberkulózou, u pacientov s latentnou tuberkulózou sa má pred začiatkom liečby zvážiť antituberkulózna liečba. Pacientom so zápalovým ochorením čriev, vrátane Crohnovej choroby a ulceróznej kolitídy je potrebná opatrnosť. Pozorovali sa aj zriedkavé prípady anafylaktických reakcií. V tomto prípade treba liečbu okamžite ukončiť a zvládnuť anafylaxiu. Existuje možné riziko reakcií z precitlivenosti na latex , ktoré sa nedajú úplne vylúčiť, kvôli obsahu latexu použitom pri vyhotovení naplneného pera s liečivom. Súčasne so sekukinumabom sa nemajú podávať živé vakcíny, môžu však dostať inaktivované alebo neživé vakcíny. V klinickom skúšaní po vakcinácii meningokokovou a inaktivovanou chrípkovou vakcínou dokázali pacienti vyprodukovať dostatočnú imunitnú odpoveď. Údaje naznačujú, že sekukinumab nepotláča humorálnu imunitnú odpoveď na meningokokové alebo chrípkové vakcíny. Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o používaní sekukinumabu u tehotných žien. Ako preventívne opatrenie je vhodnejšie vyhnúť sa používaniu lieku počas tehotenstva. Ženy v plodnom veku majú počas liečby a najmenej 20 týždňov po skončení liečby používať účinnú metódu antikoncepcie. Nie je známe, či sa sekukinumab vylučuje do ľudského mlieka. Vzhľadom na možnosť nežiaducich reakcií na sekukinumab u dojčených detí sa rozhodnutie, či ukončiť dojčenie počas liečby a do 20 týždňov po skončení liečby, alebo ukončiť liečbu, má urobiť po zvážení prínosu dojčenia pre dieťa a prínosu liečby pre ženu. (9)
Abatacept (ORENCIA)
Abatacept je fúzny proteín, ktorý sa skladá z extracelulárnej domény ľudského cytotoxického T-lymfocytárneho antigénu 4 (CTLA-4) spojenej s modifikovaným Fc fragmentom ľudského imunoglobulínu G1 (IgG1). Abatacept selektívne moduluje kľúčový kostimulačný signál potrebný pre úplnú aktiváciu T-lymfocytov exprimujúcich CD28. Pre úplnú aktiváciu T-lymfocytov sú potrebné dva signály dodané bunkami prezentujúcimi antigén: rozpoznanie špecifického antigénu receptorom T-buniek (1. signál) a druhý, kostimulačný signál. Hlavná kostimulačná dráha zahŕňa naviazanie molekúl CD80 a CD86 na povrchu buniek prezentujúcich antigén na receptor CD28 na T-lymfocytoch (2. signál). Abatacept selektívne inhibuje túto kostimulačnú dráhu tým, že sa špecificky viaže na CD80 a CD86. Štúdie svedčia o tom, že abatacept má väčší vplyv na odpovede naivných T-lymfocytov ako na odpovede pamäťových T-lymfocytov. Abatacept moduluje protilátkové odpovede a zápal, ktoré sú závislé od T-lymfocytov. Oslabuje aktiváciu ľudských T-lymfocytov in vitro, čo sa zistilo pomocou zníženej proliferácie a tvorby cytokínov. Abatacept znižuje antigén špecifickú tvorbu TNFα, interferónu-γ a interleukínu-2 sprostredkovanú T-lymfocytmi. (10)
Liečba abataceptom znížila aktivitu ochorenia a progresiu štrukturálneho poškodenia. Pozorovalo sa klinicky a štatisticky významné zlepšenie v oblastiach fyzického zdravia: fyzické funkcie, obmedzenia kvôli fyzickým problémom, telesná bolesť, celkové zdravie a oblastiach duševného zdravia: vitalita, sociálne funkcie, obmedzenia kvôli emocionálnym problémom. (10)
Abatacept, samostatne alebo v kombinácii s metotrexátom (MTX), je indikovaný dospelým pacientom na liečbu aktívnej psoriatickej artritídy (PsA), keď bola odpoveď na predchádzajúcu liečbu DMARD vrátane MTX nedostatočná a u ktorých sa nevyžaduje dodatočná systémová liečba psoriatických kožných lézií. (10)
Abatacept sa má podávať vo forme 30 minútovej intravenóznej infúzie v dávkepodľa telesnej hmotnosti (menej ako 60kg - 500mg, medzi 60kg a 100kg - 750mg, nad 100kg - 1000mg). Po úvodnom podaní sa má liek podať po 2 a 4 týždňoch po prvej infúzii, potom každé 4 týždne. (10)
U pacientov užívajúcich abatacept existuje zvýšené riziko výskytu infekcií a závažných infekcií vrátane sepsy a pneumónie. Neodporúča sa používať abatacept v kombinácii s inhibítormi TNF. Abatacept môže ovplyvniť obranné mechanizmy hostiteľa voči infekciám a malignitám a ovplyvniť odpovede na očkovanie. Liečba sa nemá začať u pacientov s aktívnymi infekciami až dovtedy, kým infekcie nebudú zvládnuté. Použitie sa má zvážiť u pacientov s anamnézou recidivujúcich infekcií alebo základných ochorení, ktoré ich môžu predisponovať k infekciám. Pokiaľ sa vyskytne nová závažná infekcia, liečba sa musí prerušiť. Pacienti majú byť pred začiatkom liečby abataceptom vyšetrení na latentnú tuberkulózu a vírusovú hepatitídu, ktoré sa môžu liečbou reaktivovať. Po prvej infúzii sa môže vyskytnúť anafylaxia alebo anafylaktoidné reakcie, ktoré môžu byť život ohrozujúce. Ak dôjde k akejkoľvek závažnej alergickej alebo anafylaktickej reakcii, liečba sa má okamžite ukončiť. Liečba imunosupresívami môže súvisieť s progresívnou multifokálnou leukoencefalopatiou (PML). Ak sa počas liečby objavia neurologické symptómy svedčiace o PML, liečba abataceptom sa má ukončiť a majú sa zaviesť vhodné diagnostické opatrenia. Možná úloha abataceptu pri rozvoji malignít, vrátane lymfómov, u ľudí nie je známa, ale u všetkých pacientov, obzvlášť u tých, ktorí majú rizikové faktory karcinómu kože sa odporúča pravidelné vyšetrenie kože. Živé očkovacie látky sa nemajú podávať súbežne s abataceptom alebo v priebehu 3 mesiacov po jeho vysadení. Lieky, ktoré ovplyvňujú imunitný systém vrátane abataceptu, môžu utlmiť účinnosť niektorých imunizácií. Abatacept môže utlmiť účinnosť imunitnej odpovede na vakcínu, no signifikantne neinhibuje schopnosť vytvárať klinicky významnú alebo pozitívnu imunitnú odpoveď. Existuje teoretická obava, že liečba abataceptom môže zvýšiť riziko vzniku autoimúnnych procesov u dospelých a detí, napríklad zhoršenie sklerózy multiplex. Systémy na meranie glukózy založené na GDH-PQQ môžu reagovať s maltózou obsiahnutou v ORENCII, čo môže viesť k falošne zvýšeným hodnotám hladín glukózy v krvi v deň podania infúzie. ORENCIA sa nemá používať počas gravidity, pokiaľ si klinický stav ženy nevyžaduje liečbu abataceptom. Ženy vo fertilnom veku musia používať účinnú antikoncepciu počas liečby a až do 14 týždňov po poslednej dávke abataceptu. U žien liečených abataceptom počas gravidity môže abatacept prechádzať cez placentu do séra dojčiat. Následkom toho môžu mať tieto dojčatá zvýšené riziko infekcie. Podávanie živých vakcín dojčatám, ktoré boli vystavené účinkom abataceptu in utero sa neodporúča v priebehu 14 týždňov od posledného podania abataceptu matke počas gravidity. Dojčenie má byť počas liečby a až do 14 týždňov po poslednej dávke abataceptu prerušené. (10)
Ixekizumab (TALTZ) - psoriáza?
Ixekizumab patrí do skupiny liekov nazývaných inhibítory interleukínu (IL). Ixekizumab je monoklonálna protilátka IgG4, ktorá sa s vysokou afinitou a špecificitou viaže na interleukín 17A (ako IL-17A aj IL-17A/F). Zvýšené koncentrácie interleukínu IL-17A hrajú úlohu v patogenéze psoriázy prostredníctvom podpory proliferácie a aktivácie keratínocytov. Neutralizácia IL-17A ixekizumabom túto aktivitu inhibuje. Ixekizumab sa neviaže na ligandy IL-17B, IL-17C, IL-17D, IL-17E ani IL-17F. Väzbové testy in vitro potvrdili, že ixekizumab sa neviaže na ľudské Fcg receptory I, IIa a IIIa ani na zložku komplementu C1q. Ixekizumab moduluje biologické odpovede, ktoré sú vyvolané alebo regulované interleukínom IL-17A. Na základe údajov z biopsie psoriatickej kože z klinického skúšania fázy I bol zaznamenaný od dávky závislý trend znižovania hrúbky epidermy, množstva proliferujúcich keratinocytov, T-buniek a dendritických buniek, ako aj redukcie lokálnych zápalových markerov. Priamym dôsledkom je, že redukuje erytém, induráciu a šupinatosť kože v léziách ložiskovej psoriázy. (12)
Liek je predmetom ďalšieho monitorovania. (12)
Ixekizumab bol spojený s rýchlym nástupom účinku. Odporúčaná dávka je 160 mg v subkutánnej injekcii (dvoch 80 mg injekciách) v 0. týždni, po ktorej nasleduje 80 mg (jedna injekcia) v 2., 4., 6., 8., 10. a 12. týždni, potom udržiavacie dávky s 80 mg (jedna injekcia) každé 4 týždne. Pozornosť sa má venovať prerušeniu liečby u pacientov, u ktorých sa neobjavila žiadna odpoveď ani po 16 až 20 týždňoch liečby. U niektorých pacientov s počiatočnou čiastočnou odpoveďou môže nastať zlepšenie počas pokračovania liečby dlhšie ako po 20 týždňov. Podáva sa v subkutánnej injekcii. Miesta podania injekcie sa môžu striedať. Ak je to možné, oblasti kože s výskytom psoriázy sa nemajú používať ako miesta vpichu. Roztok/striekačka sa nemá triasť. (12)
Rizikom pri užívaní je zvýšený výskyt infekcií, ako sú napríklad infekcie horných dýchacích ciest, kandidóza ústnej dutiny, konjunktivitída a tinea. Ixekizumab sa má používať s opatrnosťou u pacientov s klinicky významnou chronickou infekciou. Ak takáto infekcia vznikne, je potrebné dôsledne liečbu sledovať a ak pacient nereaguje na štandardnú liečbu alebo ak sa infekcia stane závažnou, podávanie liečby ukončiť. Kým sa infekcia nevylieči, v liečbe sa nemá pokračovať. Ixekizumab sa nesmie podávať pacientom s aktívnou tuberkulózou (TBC). Boli hlásené závažné reakcie z precitlivenosti, vrátane niekoľkých prípadov angioedému a žihľavky a zriedkavo neskoré (10-14 dní po podaní injekcie) závažné reakcie z precitlivenosti, vrátane celkovej žihľavky, dyspnoe a vysokých titrov protilátok. Ak sa objaví závažná reakcia z precitlivenosti, podávanie ixekizumabu sa má okamžite ukončiť a má sa začať s vhodnou liečbou. Opatrnosť je potrebná aj pri podávaní ixekizumabu pacientom so zápalovým črevným ochorením vrátane Crohnovej choroby a ulceróznej kolitídy a pacienti majú byť dôkladne sledovaní z dôvodu rizika zhoršenia ochorenia.Ixekizumab sa nemá používať so živými vakcínami. U pacientov liečených ixekizumabom sa pozorovala neutropénia a zmena hladiny počtu krvných doštičiek . U niektorých pacientov sa vytvorili protilátky proti lieku, väčšina ktorých mala nízke titre a nesúviseli so zníženou klinickou odpoveďou. Ženy vo fertilnom veku majú počas liečby a najmenej 10 týždňov po liečbe používať účinnú metódu antikoncepcie. Nie je známe, či sa ixekizumab vylučuje do ľudského mlieka alebo či sa po použití systémovo vstrebáva. Je potrebné vziať do úvahy prínos dojčenia pre dieťa a prínos liečby pre ženu a potom sa rozhodnúť, či ukončiť dojčenie alebo ukončiť podávanie ixekizumabu. (12)
Ustekinumab (STELARA)
Ustekinumab je plne humánna monoklonová protilátka IgG1κ, ktorá sa viaže s špecificitou na spoločnú p40 podjednotku proteínu humánnych cytokínov interleukín (IL)-12 a IL-23. Ustekinumab inhibuje bioaktivitu humánnych IL-12 a IL-23 tak, že zabraňuje p40 naviazať sa na receptor proteínu IL-12Rb1 s expresiou na povrchu imunitných buniek. Ustekinumab sa nemôže viazať na IL-12 alebo IL-23, ktoré sa už naviazali na bunkové povrchové receptory IL-12Rb1. Je preto nepravdepodobné, že by ustekinumab mohol prispievať ku komplementácii alebo cytotoxicite buniek s receptormi IL-12 a/alebo IL-23. IL-12 a IL-23 sú heterodimerické cytokíny vylučované bunkami aktivovanými antigénmi, ako sú makrofágy a dendritické bunky, a oba cytokíny sa podieľajú na imunitnej funkcii; IL-12 aktivuje "prirodzených zabíjačov" (NK, z angl. natural killer) bunky a vedie k diferenciácii CD4+ T buniek smerom k fenotypu Tstrong (T helper 1), IL-23 aktivuje dráhu Tstrong7 (T helper 17). Neprimerané regulovanie IL 12 a IL 23 sa však spájalo s imunitou sprostredkovanýcmi ochoreniami, ako napríklad psoriáza a psoriatická artritída. Naviazaním na spoločnú p40 podjednotku IL-12 a IL-23 môže ustekinumab vyvíjať svoj klinický účinok na psoriázu aj psoriatickú artritídu prostredníctvom prerušenia cytokínových dráh Tstrong a Tstrong7, ktoré sú dôležité pre patológiu týchto ochorení. (13)
Preukázalo sa, že ustekinumab zlepšuje známky a príznaky, fyzickú kondíciu a kvalitu života súvisiacu so zdravím a znižuje mieru progresie poškodenia periférnych kĺbov u dospelých pacientov s aktívnou PsA. U pacientov s entezitídou a/alebo daktylitídou boli v úvode liečby pozorované výrazné zlepšenie skóre entezitídy a daktylitídy. Ustekinumab preukázal štatisticky významný pokles v miere progresie štrukturálneho poškodenia. Pacienti liečení ustekinumabom vykazovali výrazné zlepšenie fyzickej kondície a zmiernenie únavy. (13)
Liek sa používa pri psoriatickej artritíde u dospelých, ak predchádzajúca liečba nebola dostatočná na zmiernenie známok a príznakov ochorenia, zlepšenie fyzického stavu, spomalenie poškodenia kĺbov. Liek vo forme sterilného roztoku v 2 ml liekovke je určený na jedno použitie formou subkutánnej injekcie (pod kožu) do hornej časti stehna alebo do okolia brucha najmenej 5 cm od pupka (do tzv. vytvorenej kožnej riasy medzi palcom a ukazovákom). Miestom aplikácie by nemala byť koža postihnutá psoriázou. Ak injekciu podáva druhá osoba je možné ju aplikovať do hornej časť ramena alebo do sedacej časti. Liek sa aplikuje 45mg v 0. týždni, potom nasleduje ďalšia dávka 45mg v 4. týždni, následne sa liek podáva 45mg každých 12 týždňov. U pacientov s hmotnosťou nad 100 kg sa podáva 90 mg (2x 45 mg) subkutánne v 0. týždni, po čom nasleduje dávka 90 mg (2x45 mg) v 4. týždni, potom sa liek podáva každých 12 týždňov. Liek sa neodporúča používať u detí mladších ako 18 rokov. Liek sa uchováva v chladničke pri teplote (2 °C - 8 °C). Pred aplikáciou sa nechá liekovka postáť približne pol hodinu pri izbovej teplote. (13)
Ustekinumab môže mať potenciál zvyšovať riziko vzniku infekcií a reaktivovať latentné infekcie. V klinických štúdiách sa pozorovali závažné bakteriálne, plesňové a vírusové infekcie. Ak sa u pacienta rozvinie závažná infekcia, je potrebné pacienta starostlivo sledovať a nesmie sa mu liek podávať, kým nie je infekcia vyliečená. Pred začatím terapie je potrebné pacienta vyšetriť na prítomnosť infekcie tuberkulózy. Imunosupresíva ako ustekinumab majú potenciál zvyšovať riziko vzniku malignity. U niektorých pacientov sa rozvinuli kutánne a nekutánne malignity. Boli hlásené závažné reakcie z precitlivenosti, v niektorých prípadoch niekoľko dní po liečbe. Vyskytla sa anafylaxia a angioedém. Ak sa vyskytne anafylaktická alebo iná závažná reakcia z precitlivenosti, je potrebné pristúpiť k náležitej liečbe a Ustekinumab vysadiť. Kryt ihly na striekačke v prípade naplnených striekačiek je vyrobený zo suchej prírodnej gumy (derivát latexu), čo môže u jedincov citlivých na latex vyvolať alergickú reakciu. Odporúča sa nepodávať živé vírusové alebo živé bakteriálne vakcíny. U pacientov so psoriázou bola po liečbe ustekinumabom hlásená exfoliatívna dermatitída. Najčastejšie nežiaduce reakcie u dospelých boli nazofaryngitída, bolesť hlavy a infekcia horných dýchacích ciest. Väčšinou sa pozvažovali za ľahké a nevyžadovali si prerušenie liečby. Najzávažnejšia nežiaduca reakcia, ktorá bola hlásená je závažná reakcia z precitlivenosti vrátane anafylaxie. Ženy vo fertilnom veku musia používať účinnú antikoncepciu počas liečby a až do 15 týždňov po liečbe. Vzhľadom na potenciál pre vznik nežiaducich reakcií spôsobených ustekinumabom u dojčiat, je potrebné rozhodnúť, či prerušiť laktáciu počas liečby a ešte 15 týždňov po liečbe alebo či prerušiť terapiu so zreteľom na prínos laktácie pre dieťa a prínos terapie pre pacientku. (13)
Baziliximab (SIMULECT)
Baziliximab je myšaco-ľudská chimerická monoklonálna protilátka (IgGlk) proti a-reťazcu receptora interleukínu-2 (antigén CD25), ktorý je exprimovaný na povrchu T lymfocytov ako odpoveď na antigénny stimul. Baziliximab sa špecificky viaže na antigén CD25 aktivovaných T lymfocytov, ktoré exprimujú vysokoafinitný receptor pre interleukín-2 (IL-2R), a tak bráni väzbe interleukínu-2, čo je kritickým signálom pre proliferáciu T buniek v bunkovej imunitnej odpovedi. Úplné a dôsledné zablokovanie receptora pre interleukín-2 trvá dovtedy, kým sú hladiny baziliximabu v sére vyššie ako 0,2 mg/ml (zvyčajne do 4-6 týždňov po podaní). Keď koncentrácie klesnú pod túto hladinu, expresia antigénu CD25 sa vracia k hodnotám pred liečbou v priebehu 1-2 týždňov. Basiliximab nevyvoláva myelosupresiu. (11)
Liek je predmetom ďalšieho monitorovania. (11)
Simulect sa má používať ako súčasť imunosupresie založenej na cyklosporíne v mikroemulzii a kortikosteroidoch. Môže sa používať ako súčasť imunosupresívneho režimu s trojkombináciou cyklosporínu v mikroemulzii a kortikosteroidov, ktorá zahŕňa azatioprín, alebo mykofenolátmofetil. Obvyklá celková dávka je 40 mg a podáva sa v dvoch dávkach po 20 mg.
Rekonštituovaný bazilliximab sa môže podať ako bolus intravenóznou injekciou alebo intravenóznou infúziou trvajúcou 20-30 minút. (11)
Pacienti dostávajúci Simulect sa musia liečiť v zariadeniach, ktoré majú vybavenie a personál s primeranými laboratórnymi a podpornými medicínskymi prostriedkami vrátane liekov na liečbu závažných reakcií z precitlivenosti. Imunosupresívne režimy, ktoré zahŕňajú kombinácie liekov, zvyšujú náchylnosť k infekcii vrátane oportúnnych infekcií, fatálnych infekcií a sepsy. Riziko sa zvyšuje s celkovou imunosupresívnou záťažou. (11)
Závažné akútne (menej ako 24 hodín) reakcie z precitlivenosti sa pozorovali pri prvej expozícii liečivom, ako aj pri opakovanej expozícii počas následnej liečby. Zahŕňali reakcie anafylaktoidného typu, ako je exantém, urtikária, pruritus, kýchanie, piskot, hypotenzia, tachykardia, dyspnoe, bronchospazmus, edém pľúc, zlyhanie srdca, zlyhanie dýchania a syndróm kapilárneho presakovania. Ak vznikne závažná reakcia z precitlivenosti, liečba sa musí natrvalo ukončiť a nesmie sa podať žiadna ďalšia dávka. U pacientov po transplantácii, ktorí dostávajú imunosupresívne režimy zahŕňajúce kombinácie s basiliximabom alebo bez neho, je zvýšené riziko vzniku lymfoproliferatívnych porúch (LPD) (napr. lymfómu) a oportúnnych infekcií (napr. cytomegalovírusom, CMV). Použitie živých vakcín neodporúča u pacientov s potlačenou imunitou. Simulect je kontraindikovaný počas gravidity a laktácie (pozri časť 4.3). Basiliximab má potenciálne nebezpečné imunosupresívne účinky na priebeh gravidity a na dojčeného novorodenca, vystaveného basiliximabu v materskom mlieku. Ženy vo fertilnom veku musia používať účinnú antikoncepciu počas a ešte 16 týždňov po liečbe. Nie sú údaje o vylučovaní basiliximabu do materského mlieka u zvierat alebo u ľudí. Vzhľadom na to, že basiliximab má povahu IgG1, možno očakávať jeho vylučovanie do mlieka. Preto sa treba vyhýbať dojčeniu. Najčastejšie zaznamenané nežiaduce udalosti po liečbe boli zápcha, infekcia močového traktu, bolesť, nauzea, periférne edémy, hypertenzia, anémia, bolesť hlavy, hyperkaliémia, hypercholesterolémia, pooperačné komplikácie rany, zvýšenie hmotnosti, zvýšenie kreatinínu v krvi, hypofosfatémia, hnačka a infekcie horných dýchacích ciest. (11)
Tocilizumab (ROACTEMRA) - indikácia RA?
Baricitinib (OLUMIANT) - RA?
INDIKÁCIE BIOLOGICKEJ LIEČBY
Biologická liečba je určená pacientom so stredne ťažkou až ťažkou psoriázou alebo s aktívnou psoriatickou artritídou a nedostatočnou odpoveďou na štandardnú systémovú liečbu, prípadne neznášanlivosťou a nežiaducimi účinkami tejto liečby. V centrách biologickej liečby lekár pravidelne vyhodnocuje aktivitu choroby, odpoveď na liečbu aj bezpečnosť terapie. (2)
Podávanie biologickej liečby u pacientov s PsA je sústredené do tzv. centier biologickej liečby. (1)
Predpokladom pre indikáciu biologickej liečby je:
- správna diagnóza
- zlyhanie doterajšej liečby
- pretrvávajúca aktivita ochorenia
- neprítomnosť stavov, ktoré všeobecne vylučujú zavedenie biologickej liečby
- zváženie pomeru rizika a prospechu takejto liečby u konkrétneho pacienta. (1)
Diagnóza PsA je definovaná ako artritída združená s psoriázou, obvykle séronegatívna. (1)
Zlyhanie doterajšej liečby
Pre všetky formy PsA je základnou farmakoterapiou podávanie NSA v plnej doporučenej a tolerovanej dávke. Zlyhanie terapie sa hodnotí po liečbe trvajúcej minimálne 3 mesiace, alebo menej pri intolerancii, toxicite alebo kontraindikáciách. Túto liečbu je možné kombinovať s lokálnou intraartikulárnou aplikáciou kortikosteroidov. Zlyhanie liečby sa hodnotí po podaní dvoch injekcií. U oligoartrikulárnych foriem rezistentných na túto terapiu a u polyartikulárnych foriem je základom liečby podávanie DMARDS - sulfasalazín, metotrexát, leflunomid alebo cyklosporín A v monoterapii alebo v kombinácii. Zlyhanie liečby DMARDS sa hodnotí po podaní minimálne dvoch farmák z tejto skupiny, jedným z nich musí byť metotrexát pokiaľ nie je kontraindikovaný. Efekt hodnotí po 4 mesiacoch v maximálnej dopopručenej dávke 3g/deň (sulfasalazín), 25mg/týždeň (metotrexát), 20mg denne (leflunomid) a 5mg/kg/deň (cyklosporín A), alebo po kratšom období z dôvodu intolerancie, toxicity alebo kontraindikácií. (1)
Pretrvávajúca aktivita ochorenia
Hodnotenie aktivity ochorenia zahŕňa periférny kĺbový syndróm, axiálny syndróm (sakroiliitídu a/alebo spondylitídu) ak sú prítomné a kožný syndróm. Kritériom aktivity periférneho kĺbového syndrómu je 3 a viac opuchnutých a bolestivých kĺbov, 1 z 3 kritérií (FW od 25mm/1h a viac, alebo CRP od 45 min. a viac, hodnotenie ochorenia pacientom na Likertovej škále v hodnote 2 a viac). Likertova škála hodnotí 0 ako žiadne ochorenie, 1 ako mierne, 2 ako stredne ťažké, 3 ako ťažké a 4 ako veľmi ťažké ochorenie. Indikácia liečby musí vychádzať aj z výsledkov zobrazovacích metód RTG (rýchla progresia) alebo NMR (známky zápalu) a z prítomnosti klinických markerov progresie kĺbneho poškodenia. Pri dominujúcom aktívnom axiálnom postihnutí sa hodnotí toto postihnutie. (1)
Neprítomnosť stavov, ktoré všeobecne vylučujú zavedenie biologickej liečby znamená vylúčenie aktívnej infekcie, rizika bercového vredu, prekonanej tuberkulózy, septickej artritídy v posledných 12 mesiacoch, septických komplikácií kĺbnej náhrady v posledných 12 mesiacoch, perzistujúce alebo rekurentné infekcie vnútrohrudných orgánov, dlhodobé zavedenie močového katétra. Vylučujúcim kritériom je aj tehotenstvo a kojenie. Vylúčiť by sa mal aj systémový lupus erythematodes alebo roztrúsená skleróza v ananéze, malignity a prekancerózy s výnimkou bazocelulárneho karcinómu a malignity diagnostikovanej a liečenej pred viac ako 10 rokmi. (1)
RIZIKÁ BIOLOGICKEJ LIEČBY
Liečba TNF-alfa blokujúcimi farmakami je spravidla dobre tolerovaná a prerušenie liečby pre nežiaduce účinky je menej časté ako u tradičných DMARDS. Medzi hlavné riziká tejto terapie patria alergické prejavy dané imunogenicitou prípravkov, navodenie autoimunity, neurologické prejavy typu demyelinizácie, hematologické komplikácie vrátane pancytopénie a lymfómov, srdcové zlyhávanie, malignity a nežiaduce účinky vyplývajúce z inhibície fyziologickej roly TNF-alfa v organizme - infekcie, reaktivácia tuberkulózy. (1)
Medzi alergické prejavy patria reakcie na infúzie a lokálne reakcie v mieste vpichu. Tieto reakcie bývajú spravidla mierne, ale môžu sa vyskytúť aj závažné systémové príznaky, najmä po infúznom podaní infliximabu. Príčinou je myší komponent v molekule protilátky. U plne humanizovanej varianty protilátky adalimumabu sa tieto problémy prakticky nevyskytujú. Pri liečbe etanerceptom môže dochádzať k lokálnej reakcii v mieste vpichu so vznikom erytému, opuchu. Po 3 dňoch prejavy obvykle miznú. Výnimočne bola popísaná kožná leukocytoklastická nekrotizujúca vaskulitída lokalizovaná mimo miesta aplikácie etanarceptu. Po jeho vysadení a zvýšení dávky kortikosteroidov príznaky vymizli. (1)
Biologickú liečbu môžu tiež sprevádzať rôzne nežiaduce účinky. Vo všeobecnosti najzávažnejšie sú infekcie, najmä tuberkulóza a to predovšetkým u pacientov, ktorí ju v minulosti prekonali, alebo s ňou prišli do styku. Preto je potrebné ešte pred zahájením terapie realizovať RTG pľúc, kožný tuberkulínový test, kvantiferónový test, prípadne iné vyšetrenia. Pokiaľ sa zistí, že pacient má tzv. latentnú (skrytú) tuberkulózu, je nutné najprv podať lieky proti tuberkulóze až potom podať biologický liek. (2) Ostatné nežiaduce účinky zahŕňajú najmä ďalšie infekcie - bežné respiračné, ale aj ťažké hnisavé a generalizované infekcie. (4) Zo závažných infekčných komplikácií okrem tuberkulózy sa ojedinele vyskytujú infekcie vyvolané intracelulárnymi patogénmi ako histoplazmóza, listerióza, aspergilóza, kryptokoková infekcia a kokcidiomykóza. Rizikovým faktorom je súčasná liečba ďalšími farmakami s imunosupresívnym účinkom ako sú kortikosteroidy vo vyšších dávkach, metotrexát, azathioprin či cyklofosfamid, alebo diabetes mellitus, chronická renálna nedostatočnosť, HIV infekcia, infekcie alebo skrytá neoplázia. (1) Preto je potrebné, aby pacient s biologickou liečbou akékoľvek príznaky infekcie (teplota, bolesti v krku, kašeľ, pálenie pri močení, zväčšené uzliny a podobne) hlásil svojmu lekárovi (reumatológovi, dermatológovi, obdvodnému lekárovi), ktorý zaistí potrebné vyšetrenia a liečbu a rozhodne o ďalšom postupe. (2) Pacienti musia byť pred liečbou, počas liečby a po liečbe infliximabom dôkladne sledovaní, či sa u nich neobjavuje infekcia, vrátane tuberkulózy. Pretože eliminácia infliximabu môže trvať až šesť mesiacov, sledovanie pacientov má pokračovať počas celej tejto doby. Ak sa u pacienta rozvinie závažná infekcia alebo sepsa, ďalšia liečba sa nesmie podať. Zvýšená opatrnosť je potrebná u pacientov s chronickou infekciou alebo s opakovanými infekciami v anamnéze, vrátane súbežnej imunosupresívnej liečby. Pacientov treba poučiť a je potrebné sa vyhýbať potenciálnym rizikovým faktorom pre infekcie. TNF-alfa sprostredkuje zápal a moduluje bunkové imunitné odpovede. Je nevyhnutný pri odstraňovaní vnútrobunkových infekcií a u niektorých pacientov liečených infliximabom, je obrana hostiteľa proti infekcii oslabená. Supresia TNF-alfa môže maskovať symptómy infekcie, ako je horúčka.Veľmi dôležité je včasné rozpoznanie atypických klinických príznakov závažných infekcií a typických klinických príznakov zriedkavých alebo nezvyčajných infekcií, aby sa minimalizovalo oneskorenie stanovenia diagnózy a liečby. Pacienti užívajúci blokátory TNF sú na ťažké infekcie náchylnejší. Podávanie infliximabu sa má prerušiť, ak sa u pacienta vyvinie nová ťažká infekcia alebo sepsa, a má sa začať vhodná antimikrobiálna alebo antimykotická liečba, pokým nie je infekcia pod kontrolou. U pacientov liečených TNF-antagonistom vrátane infliximabu, ktorí sú chronickými nositeľmi tohto vírusu, sa objavila reaktivácia hepatitídy B. Niektoré prípady mali fatálne následky. Pred začatím liečby majú byť pacienti testovaní na infekciu HBV. U pacientov, ktorí dostávajú anti-TNF liečbu použitie živých vakcín môže viesť k vzniku klinických infekcií vrátane diseminovaných infekcií. (4) Počas biologickej liečby je zakázané očkovanie živými vakcínami. Ak sa objavia závažné nežiaduce účinky, alebo liečba nie je dostatočne účinná, odborný lekár zvolí ďalšiu možnosť terapie iným biologickým liekom. (2)
Medzi neurologické komplikácie patrí demyelinizačné ochorenie typu roztrúsenej sklerózy, bola popísaná aj retrobulbárna neuritída a periférna neuritída. Preto je liečba anti TNF-alfa kontraindikovaná u pacientov s anamnézou demyelinizačného ochorenia. (1) Použitie blokátorov TNF vrátane infliximabu sa spájalo s prípadmi nového výskytu alebo exacerbácie klinických symptómov a/alebo rádiografického dôkazu demyelinizačných porúch centrálneho nervového systému, vrátane roztrúsenej sklerózy a periférnych demyelinizačných porúch, vrátane Guillainov-Barrého syndrómu. U pacientov s už existujúcimi alebo nedávno vzniknutými demyelinizačnými poruchami sa majú pred začatím liečby starostlivo zvážiť prínosy a riziká anti-TNF liečby. Ak sa tieto poruchy vyvinú, má sa zvážiť vysadenie liečby. (4)
Anti-TNF liečbou vyvolaný relatívny deficit TNF - alfa môže viesť k iniciácii autoimunitného procesu. (4)
Indukcia tvorby autoprotilátok je pri liečbe anti TNF-alfa pomerne častá. (1) Ak sa u pacienta vyvinú príznaky pripomínajúce lupusu podobný syndróm a ak má pacient pozitívne protilátky proti dvojito zvinutej DNA, ďalšia liečba sa nesmie podať. (4)
Medzi pacientami, ktorí dostávali TNF-blokátor sa pozorovalo viac prípadov malignít, vrátane lymfómov. Avšak u pacientov s reumatoidnou artritídou s dlhotrvajúcim, vysoko aktívnym zápalovým ochorením je zvýšený dôvod rizika vzniku lymfómov a leukémie, čo komplikuje odhad tohto rizika. (4) Vznik lymfoproliferatívnych ochorení, najmä lymfómu sa spája s biologickou liečbou, ktorá zvyšuje toto riziko 2,3 - 6,3 krát. Pacienti s RA majú ale aj bez aplikácie biologickej liečby zvýšené riziko vzniku týchto ochorení, preto sa tento nález nedá pripísať iba jej vplyvu. Potrebné je však pátrať v anamnéze pacienta po týchto ochoreniach a počas liečby ho sledovať. (1) V súvislosti so vznikom solídnych tumorov pri liečbe anti TNF-alfa sa nepotvrdil ich vyšší výskyt u pacientov. Vyššie riziko bolo pozorované pre non-melanómové kožné tumory, pozornosť si zaslúži aj neznížené riziko kolorektálneho karcinómu. (1)
U pacientov, ktorí dostávali TNF-blokátory, sa hlásili pancytopénia, leukopénia, neutropénia a trombocytopénia. Všetci pacienti majú byť upozornení na potrebu okamžite vyhľadať lekársku pomoc, ak sa u nich rozvinú znaky a príznaky naznačujúce dyskrázie krvi (napr. pretrvávajúca horúčka, tvorba modrín, krvácanie, bledosť). Ukončenie liečby sa má zvážiť u pacientov s potvrdenými signifikantnými hematologickými abnormalitami. (4)
Pacient, ktorý počas liečby anti TNF-alfa potrebuje chirurgický zákrok, má byť pozorne sledovaný kvôli infekciám a majú sa vykonať náležité opatrenia. (4)
OKAMŽITE oznámte svojmu lekárovi, ak spozorujete niektorý z nasledujúcich vedľajších účinkov: závažná vyrážka, žihľavka alebo iné znaky alergickej reakcie (urtikária), opuch tváre, rúk, chodidiel (angioedém), problémy s dýchaním, prehĺtaním (mnohé príčiny týchto príznakov), dýchavičnosť pri námahe alebo v ľahu alebo opuch chodidiel (zlyhanie srdca), príznaky krvných porúch, ako je pretrvávajúca horúčka, modriny, krvácanie, bledosť (pancytopénia, anémia, nízky počet krvných doštičiek, nízky počet bielych krviniek). (8)
Oznámte svojmu lekárovi ČO NAJSKÔR, ak spozorujete niektorý z nasledujúcich vedľajších účinkov: znaky infekcie, ako je horúčka, nevoľnosť, poranenia, problémy so zubami, pálenie pri močení, pocit slabosti alebo únavy, kašeľ, brnenie, necitlivosť, dvojité videnie, slabosť rúk alebo nôh, opuchlina alebo otvorená rana, ktorá sa nehojí. (8)
PODÁVANIE BIOLOGICKEJ LIEČBY
Biologická iečba sa berie dlhodobo. Pokiaľ je pacient dlhšiu dobu v remisii (minimálna aktivita ochorenia), môže ošetrujúci lekár zvážiť zníženie dávky, alebo predĺženie intervalu medzi dávkami. Ak je situácia stabilizovaná, môže zvážiť postupnú redukciu dávky. (2)
Aplikácia biologickej liečby sa väčšinou realizuje podkožnými injekciami, ktoré sa uchovávajú v chlade a pri prenose pacienti používajú chladiace tašky. Pred aplikáciu je vhodné injekciu na pár minút vybrať z chladničky, aby získala izbovú teplotu. Niektoré liečivá (napr. infliximab) sa podáva vo forme pomalej vnútrožilovej infúzie ambulantne. (2)
Biologická liečba významne znižuje aktivitu psoriázy a psoriatickej artritídy, zlepšuje kvalitu života pacientov, ich pohybové funkcie a schopnosť pracovať. Ide však o finančne nákladnú terapiu, ktorá musí byť indikovaná účelne a tam kde je naozaj nevyhnutná a potrebná. (2)
BIOLOGICKÁ LIEČBA A TEHOTENSTVO
Biologická liečba podľa experimentálnych skúseností na zvieratách nevedie k vrodeným vadám ani k poruchám vývoja plodu, ale skúseností s podávaním v tehotenstve u ľudí je veľmi málo na to, aby sa mohla táto liečba vyhlásiť za úplne bezpečnú. Preto sa odporúča počas užívania biologickej liečby v plodnom veku zabezpečiť účinnú antikoncepciu a tehotenstvo naplánovať až po dosiahnutí terapeutického účinku, kedy je možné biologickú liečbu prerušiť. (2)
1. Štolfa J., Štork J. a kol.: Psoriatická artritida a psoriáza. Jessenius Maxdorf 2007. 164 s. ISBN 978 80 7345 002 1.
2. Olejárová M., Fialová J.: Psoriáza a psoriatická artritida. Mladá fronta 2012. 39 s. ISBN 978 80 204 2804 2.
3. Lu Ch., Wallace B., Waljee A.K., Fu W., Zhang Q., Li Y.: Comparative efficacy and safety of targeted DMARDs for active psoriatic arthritis during induction therapy: A systematic review and network meta-analysis. In Seminars in Arthritis and Rheumatism. December 2019, vol. 49, i. 3, p. 381-388. ISSN : 0049-0172 .
4. https://www.adc.sk/databazy/produkty/spc/inflectra-100-mg-344957.html
5. https://www.adc.sk/databazy/produkty/spc/enbrel-10-mg-882731.html
6. https://www.adc.sk/databazy/produkty/spc/humira-80-mg-injekcny-roztok-v-naplnenom-pere-788089.html
7. https://www.adc.sk/databazy/produkty/spc/simponi-773227.html#5_1
8. https://www.adc.sk/databazy/produkty/spc/cimzia-200-mg-390546.html
10. https://www.adc.sk/databazy/produkty/spc/orencia-250-mg-302531.html#5_0
11. https://www.adc.sk/databazy/produkty/spc/simulect-230213.html
12. https://www.adc.sk/databazy/produkty/detail/taltz-80-mg-injekcny-roztok-naplneny-v-pere-676259.html
13. https://www.adc.sk/databazy/produkty/spc/stelara-496287.html#5_0